线粒体老化管理
线粒体是细胞利用氧气产生能量以维持生命基本活动的场所，90％以上吸入体内的氧气被线粒体消耗掉。然而，利用氧气制造能量的过程也产生自由基伤害到线粒体自身。
其他名称：线粒体功能障碍，线粒体损伤
英文名称：Mitochondrial Aging，Mitochondrial Dysfunction，Mitochondrial Damage
1.线粒体结构、分布和成分
2.主要功能包括如下：
3.线粒体病理改变：
线粒体是对各种损伤最为敏感的细胞器之一，机体处于病理生理状态变化时，线粒体数量、大小、结构和功能也可发生变化：
4.线粒体衰老理论：
随着时间的推移，细胞内有3个主要变化导致线粒体障碍，为人体衰老和产生相关疾病铺平道路：
线粒体疾病主要分为遗传性和获得性两大类: 前者病因包括核DNA损害、mtDNA损害和基因组间的通讯障碍；后者主要由环境毒素、药物、感染和衰老引起。
当有缺陷的线粒体存在于肌肉、大脑或神经中时，线粒体疾病通常更严重，因为这些细胞比身体中的大多数其他细胞使用更多的能量。一个突出的问题和研究领域是ATP耗尽或ROS物质是否实际上是造成观察到的表型后果的原因。
自1955年D.Harman博士提出自由基与衰老关系以来，该理论不断被证实和完善，自由基既增加老年人氧化应激方式，也导致与衰老相关的多种疾病状态；线粒体和mtDNA氧化损伤导致衰老的生理功能衰退的生化机制。
许多研究证据表明，抗氧化剂对自由基引起的线粒体损伤具有直接保护作用：
2.再生线粒体数量、维持线粒体功能：
从细胞生物学而言，线粒体的数量和功能尤其决定了个体的健康和寿命。年龄老化，线粒体损伤累积、再生能力下降导致线粒体数量和功能不足，这是许多衰老性疾病的主因。2007年，科学家们研究发现，在线粒体功能障碍开始十年后，mtDNA损伤将成为永久性的。然而，在早期阶段，通过如下干预步骤，这种损害仍然是可逆的：
有助于改善线粒体功能的营养和草本补充剂，主要包括如下：
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以及参阅本网如下专文了解更多有关内容：
美国国立公众健康网
www.medlineplus.gov
《自然》-线粒体病
https://www.nature.com/nrdp/animations/mito-dis-16
线粒体病网
http://mitochondrialdiseases.org
线粒体功能障碍网
http://mitochondrial-dysfunction.com
维基百科-线粒体
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondrion
其他参考文献：详见具体的综合干预方案
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英文名称：Mitochondrial Aging，Mitochondrial Dysfunction，Mitochondrial Damage
概述
线粒体是细胞利用氧气产生能量以维持生命基本活动的场所，90％以上吸入体内的氧气被线粒体消耗掉。然而，利用氧气制造能量的过程也产生自由基伤害到线粒体自身。这种活性氧损伤累积就引起线粒体障碍、细胞组织就衰老死亡。随着机体老化、病理生理状态变化，线粒体数量和功能也可发生变化。因此，降低线粒体损伤、防止线粒体功能障碍既是延缓人体生理性衰老的手段，也是减少多种慢性疾病、遏止病理性衰老的有效措施之一。了解线粒体
线粒体是存在于大多数真核细胞的由2层膜包被的细胞器，是细胞进行有氧呼吸的主要场所。人体大约90%能量由线粒体产生，因此线粒体是机体的“能源站”。承担不同功能的细胞所含线粒体数量、大小及形状而有所不同。线粒体是一种半自主细胞器，有自身的遗传物质即DNA。除了为机体供能外，线粒体还参与诸如细胞分化、凋亡和信息传递等过程。最新研究表明，线粒体功能障碍与人体许多的疾病有关。1.线粒体结构、分布和成分
- 线粒体结构：通常呈现棒状、细丝状或球状，其大小可随着细胞代谢水平变化，如神经元、胰脏线粒体大小差异很大。
- 线粒体包含4个功能区：线粒体外膜、内膜、膜间隙和基质。
- 线粒体嵴：线粒体内膜向线粒体基质折褶形成的一种结构，其形成增大了线粒体内膜的表面积。
- 不同种类细胞的线粒体嵴的数目、形态和排列方式存在较大差别。
- 分布和数量：通常分布在细胞代谢功能旺盛的区域，如心肌、肝肾和大脑等；不同组织细胞中的线粒体数量差异巨大，如肝细胞中有1000-2000个线粒体，而有些组织细胞则只有少数几个线粒体；大多数哺乳动物的成熟红细胞不具有线粒体。
- 线粒体化学成分：主要包括水、蛋白质和脂质（磷脂），并含有少量的辅酶，如辅酶Q10、硫辛酸等和核酸等。
2.主要功能包括如下：
- 能量转化：线粒体是糖类、脂肪和氨基酸最终氧化释放能量的场所，其最终氧化的共同途径是三羧酸循环与氧化磷酸化，产生三磷酸腺苷（ATP）高能分子，如1分子葡萄糖可产生30-32个ATP。
- 维持钙稳态：线粒体储存钙离子并可与内质网、细胞外基质等结构协同作用，以控制和调节细胞中的钙离子浓度平衡。此外，线粒体参与细胞凋亡时的钙离子信号转导。
- 调节膜电位并控制细胞程序性死亡。
- 细胞增殖与细胞代谢的调控。
- 参与合成胆固醇及某些血红素。
线粒体ATP含量、线粒体膜电位、呼吸链酶活性以及线粒体生物合成是评价线粒体功能的重要指标。
3.线粒体病理改变：
线粒体是对各种损伤最为敏感的细胞器之一，机体处于病理生理状态变化时，线粒体数量、大小、结构和功能也可发生变化：
- 数量变化：线粒体的平均寿命约为10天。通过保留的线粒体直接分裂为二，予以补充衰亡的线粒体。
- 线粒体增生：在病理状态下，实际上是对慢性非特异性细胞损伤的适应性反应表现。如心瓣膜病时的心肌线粒体、周围血液循环障碍伴间歇性跛行时，骨骼肌线粒体呈增生现象。
- 线粒体数量减少：见于急性细胞损伤时线粒体崩解或自溶的情况。慢性损伤时由于线粒体逐渐增生，故一般不见线粒体减少（甚至反而增多）。此外，线粒体的减少也是细胞未成熟和（或）去分化的表现。
- 大小改变：细胞损伤时最常见的改变为线粒体肿大，分为基质型肿胀和嵴型肿胀二种类型，前者占主要。线粒体可变大变圆、基质变浅或小空泡状等。影响因素如缺氧，微生物、各种毒素、射线和渗透压改变等。有时器官功能负荷增加可引起线粒体适应性增大，此时线粒体的数量也常增多，如器官肥大，而器官萎缩时，线粒体则缩小、变少。
- 结构的改变：线粒体嵴是能量代谢的明显指征，但嵴的增多未必伴有呼吸链酶的增加。嵴的膜和酶平行增多反映细胞的功能负荷加重，为一种适应状态的表现；反之，如嵴的膜和酶的增多不相平行，则是胞浆适应功能障碍的表现。
- 在急性细胞损伤时（如中毒或缺氧），线粒体的嵴被破坏；营养缺乏或慢性细胞损伤时，线粒体蛋白合成受阻，线粒体几乎不再能形成新的嵴。
- 受损的线粒体最终由细胞的自噬过程加以处理并被溶酶体酶所降解消化。
4.线粒体衰老理论：
随着时间的推移，细胞内有3个主要变化导致线粒体障碍，为人体衰老和产生相关疾病铺平道路：
- 两种自由基：超氧阴离子和过氧化氢产生率显著增加，最能攻击线粒体DNA（mtDNA）。
- 内源性抗氧化剂水平减少，自由基清除剂的活性也降低，结果阻碍了线粒体的正常防御能力。
- 对mtDNA和其他线粒体组分（以及整个细胞）的累积氧化损伤导致线粒体衰退，而衰变又释放出更多的自由基。
线粒体功能障碍及机制
线粒体功能异常是由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、mtDNA的损伤等引起的能量代谢障碍，进而导致一系列相互作用的损伤过程。- 线粒体功能障碍主要表现为：
- ATP合成减少：线粒体呼吸酶活性降低以及线粒体膜电位降低，导致ATP合成减少。
- 活性氧ROS增多：包括呼吸链电子传递减慢使ROS产生绝对增多或/和抗氧化酶活性降低使ROS相对增多。
- 钙离子Ca2+紊乱：线粒体膜电位降低造成线粒体对Ca2+摄取减少或线粒体Ca2+外流增加引起细胞Ca2+紊乱，影响Ca2+相关酶活性的调节和信号转导。
- 细胞凋亡：主要途径是通过线粒体膜通透性改变，导致细胞色素C、调亡诱导因子(AIF)、多种降解酶前体的释放和膜电位下降、活性氧产生及线粒体基质肿胀，最终导致细胞裂解。
- 线粒体功能障碍的可能机制 ：
- 氧化应激是导致线粒体功能障碍的主要原因。线粒体既是细胞内活性氧（ROS）产生的主要场所，也是ROS攻击的首要靶标。当线粒体抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化物酶等抗氧化能力降低，或ROS生成增多时，就会导致氧化应激，氧化应激攻击无保护的mtDNA，造成线粒体功能失衡。
- 钙紊乱是导致线粒体功能障碍的重要因素。线粒体Ca2+摄取和排出共同维持细胞内Ca2+稳态；线粒体氧化磷酸化与Ca2+调节密切相关，呼吸链电子传递形成的线粒体膜电位有利于线粒体对Ca2+的摄取；线粒体内的Ca2+能上调氧化磷酸化中重要脱氢酶活性而促进ATP合成；因此，任何影响呼吸链复合物活性的因素如氧化应激、影响线粒体膜电位的因素如质子漏形成和线粒体DNA突变等都可造成Ca2+紊乱。
线粒体与疾病
线粒体疾病往往是由于线粒体基因（mtDNA）或编码线粒体成分的核基因突变造成的。由于缺乏核DNA具有的错误检查能力，mtDNA突变经常发生，其缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等难于进入线粒体充分利用和产生足够的ATP，导致代谢障碍和产生复杂的系列临床症状。线粒体疾病主要分为遗传性和获得性两大类: 前者病因包括核DNA损害、mtDNA损害和基因组间的通讯障碍；后者主要由环境毒素、药物、感染和衰老引起。
- 线粒体功能障碍主要症状包括如：
- 生长不良
- 肌肉协调性丧失、肌肉无力
- 视力问题
- 听力问题
- 学习障碍
- 心肌病
- 肝、肾疾病
- 胃肠道疾病
- 呼吸系统疾病
- 神经系统疾病
- 植物神经功能紊乱
- 神经退化、痴呆症
当有缺陷的线粒体存在于肌肉、大脑或神经中时，线粒体疾病通常更严重，因为这些细胞比身体中的大多数其他细胞使用更多的能量。一个突出的问题和研究领域是ATP耗尽或ROS物质是否实际上是造成观察到的表型后果的原因。
- 由线粒体功能障碍引起的相关性疾病包括：
- 密切相关的疾病，例如：阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、亨廷顿病、慢性疲劳综合征、肌萎缩症、运动神经元病（或Lou Gehrigs）和线粒体病（线粒体肌病、线粒体脑肌病）等
- 其他相关性疾病，包括：癫痫、心肌病和心血管病、脑性瘫痪、非典型性学习障碍、纤维肌疼症、线粒体糖尿病和癌症等。
线粒体损伤与营养干预
1.抗氧化、保护线粒体：自1955年D.Harman博士提出自由基与衰老关系以来，该理论不断被证实和完善，自由基既增加老年人氧化应激方式，也导致与衰老相关的多种疾病状态；线粒体和mtDNA氧化损伤导致衰老的生理功能衰退的生化机制。
许多研究证据表明，抗氧化剂对自由基引起的线粒体损伤具有直接保护作用：
- 硫辛酸+乙酰L肉碱：作为重要的抗氧化剂，硫辛酸对线粒体反应至关重要。在欧洲，医生会使用硫辛酸来辅助治疗肝病和多发性神经病。最新研究表明，硫辛酸可能是对抗大脑病理性改变的有效手段，防止脑神经线粒体氧化衰变和功能障碍，可预防和遏阻老年痴呆症等退行性神经病变。
- 维生素类抗氧化剂：研究者指出，除了硫辛酸，其他抗氧化剂有助于保护大脑免受老化的破坏，如β-胡萝卜素、维生素C和维生素E在抗击阿尔茨海默病方面显示出巨大的希望。联合使用维生素E和维生素C可降低阿尔茨海默病/老年痴呆症发病率，可参考为一级预防补充剂。
2.再生线粒体数量、维持线粒体功能：
从细胞生物学而言，线粒体的数量和功能尤其决定了个体的健康和寿命。年龄老化，线粒体损伤累积、再生能力下降导致线粒体数量和功能不足，这是许多衰老性疾病的主因。2007年，科学家们研究发现，在线粒体功能障碍开始十年后，mtDNA损伤将成为永久性的。然而，在早期阶段，通过如下干预步骤，这种损害仍然是可逆的：
- 辅酶Q10可增强线粒体DNA防御能力：CoQ10是线粒体保持正常功能的必需营养素。研究表明，当CoQ10水平下降时，线粒体功能障碍急剧上升；通过补充提高辅酶Q10水平可增加线粒体电子传递。辅酶Q10似乎也通过一组多靶点的表观遗传机制发挥作用，这种机制不仅可以减缓衰老，还可以预防各种与线粒体相关的疾病。
- 泛醌-泛醇转换：辅酶Q10在泛醌和泛醇之间来回循环的能力解释了它的许多独特功能。作为一种电子供体，泛醇具有清除自由基的能力，而泛醌是一种电子受体。这种循环接受和捐赠电子的能力，以及在线粒体中实现互补的化学反应，是CoQ10在各种生命形式中具有无可比拟的价值。
- 泛醌和泛醇之间的化学差异在于泛醇含有两个羟基，使得泛醇比泛醌更容易溶于水而被同化，这有助于解释为什么它比泛醌更具生物利用度。
- 吡咯喹啉醌PQQ刺激新的线粒体产生：2012年相关研究表明，PQQ可激活和诱导线粒体生物发生基因，促进新线粒体的自发形成；研究发现，PQQ缺乏会对数百个的基因表达模式产生负面影响。与辅酶Q10一样，PQQ也积极支持线粒体内的产能和转移，且稳定性好，在中和线粒体内的超氧化物和羟基自由基方面特别有效。其抗氧化效能是维生素C的数十到数千倍。
- 喜来芝支持身体的线粒体防御系统：研究表明，喜来芝（shilajit）- 一种来自喜马拉雅山脉隐藏的沥青样植物矿物质，具有恢复、稳定和保存CoQ10的还原活性（泛醇）形式，提高用于防止线粒体衰老的辅酶Q10水平。其作用机制为，喜来芝棕黄酸（Shilajit-Fulvic Acid）充当电子储存器，补充CoQ10损失的电子，并使这种重要的辅酶能够保持更长时间的活性。
线粒体障碍的综合干预
以下是基于循证医学和营养学有关文献综合的结果。有助于改善线粒体功能的营养和草本补充剂，主要包括如下：
- 保护线粒体、防止mtDNA损伤等：辅酶Q10、MitoQ等。
- 刺激线粒体再生、维持细胞功能：吡咯喹啉醌PQQ等。
- 支持线粒体呼吸、维持线粒体功能：喜来芝等。
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参考来源：
美国国立公众健康网
www.medlineplus.gov
《自然》-线粒体病
https://www.nature.com/nrdp/animations/mito-dis-16
线粒体病网
http://mitochondrialdiseases.org
线粒体功能障碍网
http://mitochondrial-dysfunction.com
维基百科-线粒体
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondrion
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