褪黑素不只是“助眠”,更重要的是脑保护作用
来源:本网编辑 2021.09.01.
自上世纪90年代以来,褪黑激素一般仅作为一种“助眠剂”。然而许多研究表明,褪黑激素可以保护大脑免受衰老的破坏。现已证明老年痴呆、帕金森症等发病与褪黑素水平下降密切相关。补充褪黑激素可恢复正常、年轻的荷尔蒙水平,为大脑提供强大的抗氧化保护,预防神经退行性疾病,减少各种中风所造成的脑区损伤等。不过,这需要尽早补充才能获得最大效益,而不能在发病之后。
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褪黑激素于1992年作为“睡眠激素”被引入美国市场。虽然已知褪黑激素有助于恢复安宁的睡眠,但科学家们发现褪黑素在大脑保护领域的应用更加一致。新发现正在证实褪黑激素能够保护大脑免受氧化应激和衰老以及环境因素引起的神经变性。在《J Pineal Res.》(英国松果体研究杂志)2007.04.上发表的研究表明,褪黑激素应该得到“脑激素”的称号。
科学家们越来越多地发现,与年龄相关的褪黑素水平下降可能是神经退行性疾病与年龄相关增加的一个因素。事实上,阿尔茨海默病(或老年痴呆)患者出现了一些褪黑素缺乏症,如睡眠昼夜模式的紊乱、情绪变化和谵妄(神志失常)。
幸运的是,在中年以后补充褪黑激素被证明可以预防老年痴呆,降低帕金森病的风险,缩小中风(包括小中风、脑干中风)所涉及的梗塞区域的大小,并最大限度地减少头部受伤后的脑肿胀和功能障碍。此外,研究还发现,在实验室研究中,褪黑激素可以通过增加“长寿蛋白”Sirt1来发挥长寿作用。显然,褪黑激素的有益特性远远超出了睡眠。
什么是褪黑激素?
褪黑激素是一种主要分泌在松果体中的激素。松果体位于大脑的两个半球之间的中心,是一个豌豆大小、形状像一个小松果的微小器官。松果体腺体充满了对光或暗做出反应的神经细胞,因此,一些生物学家将松果体称为“第三只眼”。通过分泌褪黑激素,松果体充当身体的中央时钟,告诉大脑和其他器官什么时候该活跃,什么时候该休息。这就是褪黑激素通常作为“睡眠激素”的原因。
除了其荷尔蒙作用外,褪黑激素还是人体最强大的内在抗氧化剂之一,具有多种抗氧化机制。它直接清除氧和氮中的自由基,中和许多其他自由基,并刺激强大的细胞内抗氧化系统的基因表达。但是,褪黑激素有一个额外的作用,使它有别于其他抗氧化剂:它很容易穿过血脑屏障并进入脑细胞。
不幸的是,人到中年后松果体产生的褪黑激素迅速下降。由于大脑缺乏其他氧化防御机制,褪黑激素的下降使脑细胞越来越容易受到氧化损伤,造成细胞和分子水平的功能障碍。因此,导致大脑多种退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症等。氧化损伤还会产生中风或创伤性脑损伤的影响,这些影响可能是褪黑激素减少的结果。
褪黑激素在神经退行性疾病中的作用
一些科学家认为,神经退行性疾病可能与褪黑激素水平随年龄增长而下降直接相关。然而,通过口服褪黑激素可以增加血液和大脑中的褪黑素水平来对抗这种下降。因此,补充低成本的褪黑激素有助于恢复大脑的天然抗氧化保护,并有可能防止大脑发生与年龄增长相关的变化。事实上,褪黑激素的作用非常强大,欧洲药物管理局(EMA)已将其指定为一种药物。
随着更年期开始,动物(如人类)的氧化损伤显著增加,导致脑细胞功能障碍。研究表明,在这些动物中,补充褪黑激素以类似于激素替代的方式逆转这些有害影响,但没有相关的风险。
褪黑激素缺乏与阿尔茨海默病有关
褪黑激素缺乏与阿尔茨海默病密切相关;在阿尔茨海默病患者中发现褪黑激素水平显著降低。在整个青年和中年期间,褪黑激素在大脑和脊髓液中保持高水平,随着年龄的增长开始急剧下降。这种方式与阿尔茨海默病发病率的上升密切相关。一项令人印象深刻的研究发现,80岁以上老年人脊髓液中的褪黑激素水平仅为年轻健康人的50%。但是,阿尔茨海默症患者的水平明显更低,大约为健康年轻人的20%!这种关系经常被忽视,但却非常重要。特别是因为褪黑素缺乏导致的一些症状,在其他更明显的认知性阿尔茨海默病症状出现之前就被检测出来了。这使得褪黑素缺乏成为阿尔茨海默病的最早指标之一。
最值得注意的是,这些症状包括失眠和日落(Sundowning)。日落是一种“昼夜节律”紊乱,随着白天的过去,大脑躁动和活动会增加,而不是减慢。睡眠障碍(如失眠、烦躁和睡眠质量差)通常随着年龄增长而增加,并且褪黑激素分泌水平下降。大约45%的阿尔茨海默症患者出现此类症状。
幸运的是,临床研究已经证明了补充褪黑素在逆转这些和其他与阿尔茨海默病相关的变化方面的价值,特别是在疾病早期实施时。
褪黑激素对抗阿尔茨海默病的大脑变化
在动物中给予药物氟哌啶醇 (Haldol®)会损害褪黑激素的合成,出现记忆缺陷和类似阿尔茨海默病的脑蛋白变化。然而,当补充褪黑激素时,动物这些变化消失,表明褪黑激素可以保护神经元。此外,已发现褪黑激素可通过减少两种有害蛋白质(β淀粉样蛋白和tau蛋白)造成的损害来帮助对抗阿尔茨海默病。这两种蛋白质的高水平会导致大脑死亡细胞,并与阿尔茨海默病有关。
褪黑激素还通过防止铝的有害作用来帮助对抗阿尔茨海默病。众所周知,铝会在脑细胞中产生类似阿尔茨海默病的氧化变化。
总之,这些生化效应有助于解释为什么在阿尔茨海默病动物模型中发现补充褪黑激素可以减少学习和记忆缺陷。
为什么尽早开始褪黑激素很重要
研究人员一致认为,最好在症状出现之前和脑细胞发生物理变化之前开始服用褪黑激素。一项特别的动物研究证明了褪黑激素的预防作用确实有多么显著。在这项研究中,科学家们使用了具有易患阿尔茨海默病的人类基因的小鼠(转基因小鼠)。到中年晚期,未补充的小鼠开始出现该疾病典型的行为和认知缺陷。事实上,甚至在疾病迹象出现之前,动物的大脑就已经表现出阿尔茨海默症中典型的氧化损伤增加和细胞内抗氧化防御降低。很快,它们的脑细胞开始死亡。
然而,在任何疾病出现之前补充褪黑激素的小鼠都没有表现出这些病理变化,而且它们在认知和行为测试中表现正常。这表明褪黑激素作为预防剂的作用是多么强大。
不幸的是,很难证明这些对人类的预防益处,因为阿尔茨海默症的人体干预试验往往只有在疾病变得明显之后才开始,而且在干预的机会窗口已经关闭之后。尽管如此,根据《Curr Neuropharmacol.》(当代神经药理学杂志)2010.10.发表的研究表明,服用褪黑激素的阿尔茨海默病患者的睡眠模式得到改善,日落症状减少,认知障碍进展更慢。
还有更多证据表明,最好尽早开始补充褪黑激素来自最近几项关于轻度认知障碍的研究,这种情况被定义为实际痴呆之前的障碍。每年约有12%的轻度认知障碍患者会发展为痴呆症。在一系列研究中发现,每天服用3至24mg的褪黑激素速效制剂15至60个月,在一系列认知评估量表和记忆测试中的表现明显更好。
褪黑激素在早期对抗帕金森病
动物研究表明,补充褪黑激素在某种程度上可以预防甚至逆转帕金森病引起的行为和运动功能的变化。帕金森病剥夺了受害者的正常运动能力,减慢他们的速度,使他们的走路变得不稳定,所有这些都是由于产生神经递质多巴胺的神经元的丧失而发生的。帕金森氏症与阿尔茨海默症有许多相似之处,两者都可能导致痴呆。,以及两者都是氧化失控的结果。在这两种疾病中,脑细胞死亡和功能障碍都是由异常的氧化作用、炎症和异常蛋白积累引起的。在帕金森氏症中,这种蛋白质被称为α-突触核蛋白。
科学家研究与帕金森病的各种实验室模型,证明褪黑激素可以在每个关键时刻攻击帕金森病:
- 它阻止脑细胞中α-突触核蛋白的产生,同时攻击有毒蛋白质的现有分子并使它们可用于细胞清理。
- 它逆转了帕金森病患者大脑中的炎症变化。
- 它恢复参与多巴胺生成的关键酶的正常活性。
褪黑激素降低中风风险
随着年龄的增长,褪黑激素水平下降会使大脑面临即时和长期的神经损伤风险。特别是,褪黑激素水平的降低与中风发生率更高有关。褪黑素每降低1pg/mL,发生中风的几率就会增加2%以上。在松果体(褪黑素的来源)钙化且无功能的人群中,中风的风险会增加35%。大量生化证据可用于解释这种增加的风险。无论是缺血性(脑梗塞)还是出血性(脑溢血),在任何一种类型的中风中造成的大部分损害都是自由基产生的结果。在缺血性中风的动物模型中,褪黑激素通过清除和中和自由基来改善认知。
褪黑素还可以降低中风的间接危险因素,如胆固醇和血压升高。它已被证明可以抑制38%的胆固醇形成,减少42%的低密度脂蛋白胆固醇(“坏”胆固醇)积累,并将血压降低到正常范围内,在夜间尤其明显。
褪黑激素抑制中风损伤
一旦中风开始发展,褪黑激素可以防止中风区域神经元的死亡,即降低中风造成的损害。研究人员进行了一项实验,他们去除了大鼠的松果体,使它们缺乏褪黑激素。他们发现这些大鼠在中风或癫痫发作后经历的脑损伤明显高于褪黑激素水平仍然充足的大鼠。重复的动物研究表明,在中风前补充褪黑激素的动物受缺血性中风(脑梗塞)影响的脑组织体积减少。这导致神经和行为结果的改善,并且从中风中更快恢复。
中风后良好恢复的最重要决定因素之一是存活神经元的“可塑性”程度。可塑性涉及存活神经元能否很好地改变其功能,并承担受损脑细胞的某些活动。褪黑素已被发现能增加大脑两侧(受累侧和对侧)神经元的可塑性,这种作用能加速恢复。
褪黑激素有助于减少中风造成损害的另一种方式是抑制破坏性“蛋白质溶解”酶的激活。缺血性中风会引发“蛋白质溶解”酶的增加,这会损害正常血脑屏障的完整性,导致脑肿胀、压力升高,偶尔会转变为出血性中风。然而,在缺血性中风的实验模型中,当在缺血期间或缺血后施用褪黑激素时,就会降低这些破坏性酶的激活, 收紧血脑屏障,减少组织肿胀,防止转化脑溢血。
褪黑激素保护大脑免受外伤
还发现褪黑激素有助于在发生创伤性脑损伤(例如车祸中的头部外伤)时保护大脑。创伤性脑损伤是年轻人死亡和残疾的主要原因(但在老年人中并非闻所未闻)。就像中风一样,脑细胞的氧化损伤是创伤性脑损伤的罪魁祸首。与中风一样,促进脑细胞可塑性(存活神经元承担受损脑细胞的某些活动并促进受损组织重新生长的能力)是治疗的主要支柱。动物研究表明,在这种损伤后服用褪黑激素可以保持血脑屏障的完整性,防止受伤后数小时和数天内发生危险的脑肿胀,并缩小瘀伤和受伤组织的大小。还发现降低动脉瘤爆裂后的死亡率。
这些作用大多与褪黑素的直接抗氧化作用有关,以及褪黑素诱导休眠细胞抗氧化系统的能力。
附注:安眠药的潜在危险
由于老年人睡眠障碍的发病率很高,使用苯二氮卓类等安眠药很普遍。但这些药物包括阿普唑仑 (Xanax®)、地西泮 (Valium®) 和劳拉西泮 (Ativan®)等,有一个令人讨厌但鲜为人知的副作用,它们会抑制褪黑激素的产生,因此造成用药依赖性。
在早期的研究中,苯二氮卓类药物已被证明可以降低褪黑激素水平。事实上,晚上9:00服用单剂量(2mg)的阿普唑仑后,在晚上11:00、凌晨1:00、早上 6:00 和早上 7:00 都显著抑制血清褪黑激素水平。这是令人不安的!因为这种经常用于睡眠的药物实际上正在消耗体内最有效的睡眠诱导激素。
根据2012年《BMJ》(英国医学杂志)等报道的多项研究显示,经常使用苯二氮卓类药物现在被认为是痴呆症的危险因素。研究表明,在一生中任何时候使用苯二氮卓类药物的人患痴呆症的风险比不使用的人高约 50%。而对于那些依赖苯二氮卓类药物的人,可能出现认知障碍的风险增加了五倍多!
鉴于对褪黑激素强大的神经保护特性的了解,结论是这些消耗褪黑激素的药物会引发经常使用它们的人的痴呆症。如果正在使用这些药物中的一种,那么开始定期补充褪黑激素以将您的水平恢复到安全范围是明智的。如果只是为了睡眠而使用这些药物,请考虑在睡前逐渐用褪黑激素替换安眠药。
参考来源:部分省略