临床研究,延缓脑衰老和老年痴呆的新方法
来源:本网编辑 2021.05.27.
阿尔茨海默病(或称老年痴呆)仍然是老龄化人口的一个迫在眉睫的威胁。它的后果是毁灭性的,不仅对病人,而且对其家人和照顾者。在一个惊人的研究发展中,已经发现了两种防止结构性脑损伤的天然成分。已发表的研究揭示了改善认知功能、延缓阿尔茨海默病进展甚至可能逆转的简单策略。这些创新提供了一种负担得起的方法来阻止曾经被认为是不可避免的脑衰老变化。
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直到最近,老年痴呆症仍然被认为是无法治愈的衰老的后果。几乎每个人都预测,随着婴儿潮一代人口在60岁之后进入老年,痴呆症患者就会爆发。这一悲观理论在2016年一份具有里程碑意义的报告中被推翻。
2016年发表在《NEJM》(新英格兰医学杂志)上的一项研究表明,从20世纪80年代开始,整体痴呆发病率每10年下降约10%-20%。
综合近年《The Lancet》、《Alzheimers Dement.》和《Br J Health Psychol.》等多家报道研究认为,这种痴呆症的下降归因于欧美国家采用更健康的生活方式,以及更积极的营养干预措施来保护血管健康。后续更多扎实的研究成果证实了这一立场。
人们今天采取的降低痴呆风险的步骤包括预防炎症、高血压和线粒体功能障碍。不过,到目前为止,这种预防策略还缺少一种逆转老年痴呆症患者大脑结构变化的方法。本文揭示了一种新的、低成本的方法来恢复正常衰老所丧失的认知功能。
为了理解老年痴呆症是如何发展的,应该知道大脑中发生的结构性损伤是正常衰老的一部分。这些主要结构缺陷是:
- β淀粉样蛋白积聚:淀粉样斑块是老年性蛋白质“团块”,可破坏记忆巩固所涉及的区域。这些斑块对神经元(脑细胞)具有高度毒性。
- Tau蛋白功能障碍:健康的神经元由一个由tau蛋白微管组成的细胞骨架结合在一起。当tau蛋白功能失调并且异常积累时,后果是细胞死亡。
- 神经原纤维缠结:由于受损的tau蛋白积累,神经元会被神经原纤维缠结阻塞,这使得神经元功能失调。
在一个惊人的研究进展中,发现了两个自然因素,可以防止老年人观察到的结构性脑细胞改变。这些新的神经保护剂是小剂量锂和初乳衍生的富含脯氨酸的多肽。
已发表的研究揭示了这两种营养素如何稳定认知功能,减缓阿尔茨海默病的进展并可能逆转它。这些发现提供了一种简单的方法来防止迄今为止被认为是不可避免的老年变化。
锂通过抑制称为GSK-3的酶而起作用,该酶导致异常tau蛋白和神经原纤维缠结的形成。这些“缠结”会破坏脑细胞并损害记忆力。
富含脯氨酸的多肽改变参与β淀粉样蛋白形成和tau蛋白质损伤的基因的表达。这两种结构变化都会导致脑细胞退化。牛初乳是富含脯氨酸的多肽的天然来源。当给予老年人时,已显示这些多肽在认知功能和日常生活活动中产生有意义的改善。其他研究表明新神经细胞生长和连接性增加。
这些发现开辟了新的创新领域,针对退化老化的根本原因。本文将重点讨论一个前所未有的机会,让人们使用非常低成本的营养素来阻止某些脑老化机制。
GSK-3:年龄加速的酶
研究人员有了一个如此深刻的发现,它的重要性可能超过其他已知的病理性衰老机制。我们的身体含有一种名为GSK-3酶(Glycogen synthase kinase-3,糖原合酶激酶-3)它在调节葡萄糖代谢中发挥作用。随着年龄的增长,GSK-3的问题在于它严重损害了我们脆弱的细胞结构。以下是科学家在GSK-3活性增加时的发现:
- 心脏和肌肉老化加速,表现出严重的功能障碍
- 促炎细胞因子增加
- 骨骼系统老化加速,导致退行性关节病
- 胃和肝脏加速老化
- 发育结构异常的细胞器,包括破坏的线粒体
- 功能失调的自噬,意味着无法清除老化细胞内积聚的“碎片”
- 发展为II型糖尿病、阿尔茨海默氏症和其他疾病
GSK-3如何促成老年痴呆
老年痴呆症的大脑经历结构变化,导致β-淀粉样蛋白斑块和受损的tau蛋白积聚。反过来,这又造成神经纤维缠结,导致与其相关的大脑萎缩和细胞死亡。这些脑细胞的结构改变与GSK-3酶活性的增加有关。GSK-3将tau蛋白转化成破坏性的缠结团而毒害脑细胞。GSK-3引起的tau蛋白异常表达可导致神经原纤维缠结形成,最终导致痴呆。
有证据表明,葡萄糖/胰岛素作用受损会增加β淀粉样蛋白和受损tau蛋白的累积。这些观察结果导致了“3型糖尿病”一词被用来描述阿尔茨海默病。这是因为很多阿尔茨海默病患者也表现出葡萄糖受损和胰岛素抵抗。
研究表明,通过抑制GSK-3活性,可以有效降低糖尿病动物的血糖,同时提高胰岛素敏感性。
由于老年痴呆患者经常遭受大脑中异常的糖和胰岛素作用,这就产生了抑制GSK-3可能是治疗其有用方法的想法。早在《J Alzheimers Dis. 》2006.09.上关于这一主题的综合科学报告给出的标题是:“GSK-3 is essential in the pathogenesis of Alzheimer’s disease”(GSK-3在阿尔茨海默病的发病机制中至关重要)。
锂:GSK-3抑制剂
幸运的是,不必等待药物研究来解决过量GSK-3造成的破坏性影响。这是因为GSK-3抑制剂已经存在,并且在对抗老年痴呆方面具有巨大的前景。这种GSK-3抑制剂是微量元素锂。锂作为一种精神活性药物在医学上有着悠久的历史。它也被证明是认知和心理健康的重要组成部分。
流行病学研究表明,饮用水中锂含量低与自杀率和凶杀率高之间存在着密切的联系,这表明锂含量不足会导致精神不稳定。因为从天然来源的锂摄入量差异很大,这导致人们的猜测,即我们中的许多人未能摄入足够量的这种元素,以提供正常的神经保护。
反过来,这意味着在日常基础上,通过少量增加锂的摄入量,可能会带来真正的好处。现在具有说服力的证据表明,微量锂如何发挥强大的脑保护作用。
锂可减少脑斑块积聚
GSK-3酶导致神经原纤维缠结聚集,这是阿尔茨海默病中观察到的一种结构缺陷。在比精神病治疗中使用的剂量低得多的情况下,锂能抑制GSK-3。像人类一样,果蝇随着年龄的增长会积累β淀粉样蛋白,并表现出进行性脑细胞功能障碍。因此,它们可以作为一种替代模型来确定老年人脑中发生的结构变化。在阿尔茨海默病的果蝇模型中,锂显示出抑制GSK-3酶的作用,导致β淀粉样蛋白对脑细胞的毒性降低。
在一项关于果蝇的单独研究中,锂在整个成年期或仅在延续生命的后期施用,部分是通过抑制GSK-3来实现的。该研究显示了GSK-3的深远影响,这种作用现在也可以从高等脊椎动物身上看到。
在阿尔茨海默病的小鼠模型中,研究人员研究了微量锂的效果,其数量比人类精神病学中使用的数量小1000倍。从成年早期和中期开始,这些小鼠饮用水中的碳酸锂,而对照组动物只饮用水。
在治疗结束时,在摄取锂水的阿尔茨海默症或正常小鼠中没有看到记忆功能破坏。易患阿尔茨海默病的小鼠饮用不含锂的水,在执行任务的过程中记忆会受到显著的破坏。换句话说,在饮用水中用锂处理的阿尔茨海默病的模型小鼠保留了正常小鼠的记忆和认知能力。
从成年早期用锂处理的小鼠也显示其脑中的β淀粉样蛋白斑减少,在脑记忆中心没有神经元损失,并且与未处理的动物相比,具有更高水平的脑源性神经营养因子保护。
如果在人类中复制,这将是一个令人惊讶的发现。实际上,现在有越来越多的证据表明,这种作用对人的记忆和行为特征有影响。
锂保留认知能力
研究表明,小剂量锂对人体具有保护认知的作用。一项涉及阿尔茨海默病患者的研究使用小剂量锂进行,每天服用300mcg且持续15个月。通过简易精神状态量表(MMSE)来评分认知障碍。在研究开始时,治疗和对照阿尔茨海默症受试者之间的MMSE评分没有明显的差异。MMSE的最高分为30分。得分为20至24表明轻度痴呆,13至20表示中度痴呆,而不到12表示严重痴呆。
到90天时,统计分析显示,用小剂量锂治疗的阿尔茨海默症患者的认知能力得分保持稳定,而服用安慰剂的患者认知能力得分下降。在最初的研究期间,阿尔茨海默症患者的安慰剂组比锂治疗组低约3分(17.37对20.60),并且到研究结束时,安慰剂对照组比锂治疗阿尔茨海默氏症组低约5分( 14 对19.82)。
令人惊讶的是,这项研究表明,在阿尔茨海默病患者补充微量锂的研究期间,几乎没有进一步的认知下降。
锂和阿尔茨海默病
已知锂在治疗主要精神疾病,尤其是躁郁症方面已经有明确的作用。来自实验研究的诱人数据表明,锂具有神经保护作用。
动物研究和细胞模型表明,锂可通过多种机制增强神经细胞的活力,包括:
- 调节细胞寿命
- 清除功能异常的细胞成分
- 增加线粒体功能
- 神经生长因子的合成
在临床研究中,锂治疗与大脑中细胞神经保护标记物有关,例如:
- 脑皮质增厚,
- 增加灰质密度
- 海马增大
富含脯氨酸的多肽可逆转神经退化
初乳来源于母乳,是一种富含脯氨酸的多肽,已被证明能影响免疫系统和大脑的基因表达。牛初乳衍生的富含脯氨酸的多肽正被研究,因为它能够有益地影响β-淀粉样蛋白和受损的tau蛋白。在阿尔茨海默病患者的研究中,富含脯氨酸的多肽有利于调节神经元结构的能力正被转化为积极的临床发现。
1.富含脯氨酸的多肽降低β淀粉样蛋白和异常Tau水平
在实验室研究中,富含脯氨酸的多肽改变了β-淀粉样蛋白产生的相关基因表达,以及触发神经原纤维缠结形成的tau蛋白的变化。
同时,富含脯氨酸的多肽改变了基因的表达,增加了分解和消除β淀粉样蛋白的酶的产生,这是自然清除过程的一部分。
这项研究证明富含脯氨酸的多肽具有额外的保护作用,包括增强对化学应激的防御能力和减少促进炎症的细胞因子的表达,这一过程长期与阿尔茨海默病有关。
总之,富含脯氨酸多肽的这些特性改变了导致β-淀粉样蛋白形成和tau改变的分子网络的表达。因此,这种从母乳中提取的化合物有可能预防阿尔茨海默病的一些基本结构性原因!
2. 富含脯氨酸的多肽改善认知表现
令人信服的实验室研究表明,富含脯氨酸的多肽,当应用于培养中生长的神经细胞时,会引发一系列类似于天然神经生长因子产生的事件。
这些结构效应包括重要的大脑益处,如促进早熟细胞向功能正常的成年神经元的分化,增加神经突起的生长,神经突起是神经细胞上发生细胞间通讯的微小突起。
对加速衰老的小鼠进行了一项研究,其衰老速度比正常小鼠快得多。它们要么喂初乳衍生的富含脯氨酸的多肽,要么喂初乳,要么喂奶牛衍生的蛋白质混合物。然后,对小鼠进行一系列行为测试,以研究空间学习和记忆。
在喂食初乳来源的富含脯氨酸多肽的组中,发现随着动物年龄的增长,学习和记忆能力显著提高,而且中位寿命延长了26%。
逆转阿尔茨海默病患者的认知下降
抗阿尔茨海默病药物的研究被认为是成功的,因为它们显示认知能力下降的缓慢或稳定。牛初乳来源的富含脯氨酸的多肽的人体研究不仅表现出稳定性,而且还表现出早期疾病患者脑功能障碍的逆转。在一项研究中,46名患有阿尔茨海默病的患者被随机分配,每隔一天接受100 mcg初乳衍生的富含脯氨酸的多肽,100 mcg硒或安慰剂片。受试者服用三周,然后2周未治疗,并在一年试验中重复此循环10次。这种给药方案旨在最大限度地提高初乳衍生的富含脯氨酸的多肽的影响,如果连续服用而没有定期的超时间隔,这种多肽可能会失去效力。
然后使用标准的MMSE评分,由不知情每位患者的治疗分配的精神科医生评估受试者。
在富含脯氨酸的多肽组中,54%的阿尔茨海默病患者显示出改善的评分(平均改善25%)。在接受富含脯氨酸的多肽的另外46%的阿尔茨海默病患者中,痴呆进展稳定(没有恶化)。研究开始时,患有较轻度阿尔茨海默氏症的患者比晚期患者有了更大的改善,证明了早期干预的价值。
在硒治疗组中,7%的患者病情好转,87%的患者病情稳定。在不幸的安慰剂组中,阿尔茨海默症患有轻度和中度疾病的患者的心理测试分数分别下降了36%和55%。患有最严重阿尔茨海默病的安慰剂患者的得分下降了31%。
第二项研究由同一组研究人员进行,使用相同的剂量和给药方案,以评估治疗的长期效果。然而,在这项研究中,不包括安慰剂组或硒组。
治疗持续了16个月,但包括参加了早期研究的一组(占总数的1/3),因此实际上共治疗了28个月。到研究结束时,与基线值相比,在每个间隔观察到MMSE评分的显著改善。
接受富含脯氨酸多肽治疗的阿尔茨海默病患者的智力测试得分有了很大的提高,这为今后的临床研究提供了一个令人兴奋的新方向。
前所未有的发现
动物和人体研究都表明,极低剂量的锂元素,以及天然初乳中富含脯氨酸的多肽,可以阻止老年痴呆症的进展。以富含脯氨酸的多肽为例,54%的老年痴呆患者能够逆转该病引起的认知能力下降。
锂通过抑制破坏性的GSK-3酶发挥作用。GSK-3参与了导致异常tau蛋白形成毒性神经原纤维缠结的化学变化,从而破坏脑细胞和损害记忆。
富含脯氨酸的多肽抑制β-淀粉样蛋白产生相关基因的表达和tau蛋白的异常表达,这两者都有助于神经元的破坏。
虽然目前还没有真正有效的治疗阿尔茨海默病的药物,但锂和富含脯氨酸的多肽有助于潜在地预防导致阿尔茨海默病的结构变化。它们足够安全,可以长期定期使用,并应纳入补充方案,旨在减缓破坏性的老化过程。
如本文开头所述,GSK-3抑制剂不仅能保护机体免受神经元结构变化的影响,而且还能保护机体内其他细胞免受年龄相关性退化的影响。而且,这两种营养素的成本非常低。
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